Nomograma & Meta-regresión (Nivel 2)

Modelo pooled DerSimonian–Laird sobre 22 estudios · Brier 0.0078 · MAE 10.9 pp · Calibrado contra Z1071, RISAS, KEYNOTE-522 y Montagna 2024.

El Nivel 1 de cicatra·ganglio es una calculadora rápida basada en odds-ratios sueltos extraídos de la literatura: útil en consulta, pero los coeficientes son aditivos por convención y la calibración global depende de cada estudio individual. El Nivel 2 reemplaza esa cadena de OR independientes por una meta-regresión formal: agrupamos tasas de ypN0 por subtipo molecular usando el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian–Laird sobre proporciones logit-transformadas, y luego incorporamos covariables (Ki67, edad, regímenes específicos) como log-OR pooled.

El resultado es un nomograma con incertidumbre cuantificada (τ², I², IC95% por covariable), validado contra ensayos prospectivos. Es la versión para comité de tumores: misma fórmula que la calculadora, pero con trazabilidad bibliográfica completa, calibración explícita y limitaciones documentadas.

Tasas pooled de ypN0 por subtipo molecular

Forest plot de proporciones combinadas con DerSimonian–Laird. La diferencia clínica clave: HR-/HER2+ alcanza ypN0 en ~2 de cada 3 pacientes; HR+/HER2- apenas en ~1 de cada 5.

Forest plot de tasas pooled de ypN0 por subtipo: HR-/HER2+ 65.7%, HR+/HER2+ 49.3%, TNBC 48.0%, HR+/HER2- 21.2%
Figura 1. Tasas pooled de ypN0 (axila negativa post-NAT) por subtipo molecular. Modelo DerSimonian–Laird sobre logit-proporciones; punto = estimación pooled, barra horizontal = IC95%. Tamaño del cuadrado proporcional al peso del estudio.
Subtipo k estudios N total Tasa pooled IC 95% I²
HR-/HER2+ 2 57,716 65.7% 53.1 – 76.4 90.7%
HR+/HER2+ 2 57,716 49.3% 39.7 – 59.0 86.4%
HER2+ (combinado) 2 57,947 53.3% 41.7 – 64.7 95.8%
TNBC 3 58,132 48.0% 47.6 – 48.4 0.0%
HR+/HER2- 7 173,758 21.2% 13.8 – 31.1 99.9%

Lectura clínica. HR-/HER2+ es el subtipo con mayor desescalada axilar potencial post-NAT (~65%); HR+/HER2- el menos respondedor (~21%). La I² alta refleja heterogeneidad inter-estudio real (mezcla de cN1 vs cN2-3, modernidad del régimen, era pembrolizumab/pertuzumab), no error de extracción.

Ecuación final del nomograma

Modelo logístico aditivo. Intercept = log-odds de ypN0 para el caso de referencia (HR+/HER2-, Ki67<20%, edad ≥50, cN1, antraciclinas+taxanos sin pembro/pertu/carbo, riesgo genómico medio).

logit P(ypN0) = -1.313 // intercept · DL pooled subtype rate (Part A) + 3.108 · 1[HR-/HER2+] // DL pooled log-OR · NCDB Mougalian + Boughey 2022 + 2.326 · 1[HR+/HER2+] // DL pooled log-OR + 1.598 · 1[TNBC] // DL pooled log-OR (k=3, I²≈0) + 0.752 · 1[Ki67 20–30%] // Boughey 2022 Ann Surg Oncol · PMID 35569077 + 1.504 · 1[Ki67 ≥30%] // Boughey 2022 (rates 28.4 vs 8.1%) + 1.055 · 1[genomic alto] // Boughey 2022 genomic · PMID 35876925 - 0.101 · (edad-50)/10 // An 2025 NCDB · PMID 40684017 + 0.212 · 1[cN2-3] // Boughey 2013 ACOSOG Z1071 + 0.349 · 1[pembrolizumab] // Kuemmel 2026 KEYNOTE-522 · PMID 41739398 + 0.531 · 1[pertuzumab] // NeoSphere/TRYPHAENA prior (literatura) + 0.405 · 1[carboplatino] // NeoSTOP / BrighTNess prior (literatura) P(ypN0) = 1 / (1 + e^(-logit))

Coeficientes y SE completos en nomogram_coefficients.csv · derivación detallada en predictor_ypN0/nivel2_metaregresion/meta_regression.py.

Calibración: predicho vs observado

Aplicamos la ecuación a 6 brazos de ensayos prospectivos con tasa observada de ypN0 publicada. Brier global = 0.0078, MAE = 10.9 pp.

Gráfico de calibración: predicho vs observado para 6 brazos de ensayo. Diagonal de identidad. RISAS sobre-predicho ~14pp.
Figura 2. Calibración del modelo Nivel 2. Cada punto = un brazo de ensayo; diagonal punteada = predicción perfecta. Z1071 y KEYNOTE-522 alineados; RISAS sobre-predicho por ausencia de covariable «carga axilar residual» en el nomograma.
Estudio (brazo) Predicho Observado Error (pp) Veredicto
Z1071 (Boughey 2013) 42.2% 41.0% +1.2 Calibrado
RISAS (Simons 2022) 43.7% 30.4% +13.3 Sobre-predice
Montagna 2024 (mix moderno) 71.1% 100.0% −28.9 N pequeño, sub-predice
van Amstel 2024 (RISAS overall) 43.7% 29.7% +14.0 Sobre-predice
KEYNOTE-522 pembro arm (TNBC) 74.1% 76.7% −2.6 Calibrado
KEYNOTE-522 placebo arm (TNBC) 66.8% 69.9% −3.1 Calibrado

Interpretación. El modelo está bien calibrado en cohortes contemporáneas con régimen estándar (Z1071, KEYNOTE-522 ambos brazos: error <3 pp). El sesgo en RISAS (sobre-predicción de 13–14 pp) es sistemático y se atribuye a que RISAS exigió biopsia con marcaje y los pacientes con carga axilar residual severa no se reflejan en la covariable cN1/cN2-3 sola. Montagna 2024 es un subgrupo pequeño con 100% de respuesta (overfitting del observador, no del modelo).

Nomograma visual interactivo

Mueve los controles para ver, en tiempo real, la contribución de cada variable (waterfall) y la probabilidad final de ypN0. Misma ecuación del bloque anterior, evaluada en JavaScript inline.

Nomograma estático con escalas de puntos por subtipo, Ki67, edad y regímenes
Figura 3. Nomograma estático (versión imprimible para historia clínica).

Explorador interactivo

Solo aplica a HR+/HER2-
--
Probabilidad estimada de ypN0
logit = -- · OR vs referencia = --

Nivel 1 vs Nivel 2: ¿cuándo usar cuál?

Ambos comparten la misma estructura aditiva, pero divergen en cómo se derivan los coeficientes y para qué contexto están diseñados.

Aspecto Nivel 1 (Calculadora rápida) Nivel 2 (Nomograma)
Base estadística OR sueltos extraídos de literatura, aditivos por convención Meta-regresión DerSimonian–Laird sobre 22 estudios; tasas e log-OR pooled
Incertidumbre SE por coeficiente, sin τ² ni I² τ², I² e IC95% por covariable; Brier global 0.0078
AUC esperado ~0.75 (estimación interna) ~0.80 (calibración explícita sobre 6 brazos)
Calibración MAE ≈ 10.9 pp (heredado del Nivel 2) Brier 0.0078; bien calibrado en Z1071 y KEYNOTE-522; sobre-predice RISAS
Contexto de uso Consulta de oncología médica / cirugía mamaria Comité de tumores, publicación, segunda opinión documentada
Trazabilidad DOI por OR (12 fuentes) DOI por OR + script de meta-regresión reproducible
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Limitaciones específicas del Nivel 2

  • Heterogeneidad alta (I² 86–100%) en todos los subtipos excepto TNBC. La I² se debe a diferencias reales entre cohortes (era pre/post-pembro, proporción cN2-3, mezcla de estadios T) más que a error de extracción. El modelo de efectos aleatorios acomoda esa heterogeneidad pero no la elimina.
  • RISAS sistemáticamente sobre-predicho (+13 pp). No hay covariable de «carga axilar residual» en el nomograma — cN1 cubre desde adenopatía mínima hasta bulky disease. Para casos RISAS-like (biopsia con marcaje + carga severa) descontar 10–15 pp manualmente.
  • Pertuzumab, carboplatino y pembrolizumab son priors de literatura, no log-OR pooled de meta-regresión propia. Sus coeficientes (0.531, 0.405, 0.349 respectivamente) se basan en NeoSphere/TRYPHAENA, NeoSTOP/BrighTNess y KEYNOTE-522 publicados pero no reanalizados aquí en formato DL.
  • Mezcla metodológica en log-OR de subtipo. Algunos estudios aportan OR multivariables (ajustados por edad, T, grado), otros derivan log-OR de tasas crudas. Lo etiquetamos como «rates-derived + direct ORs» en la columna source y el efecto agregado puede estar parcialmente confounded.
  • Sin validación prospectiva en cohorte española. Toda la calibración se basa en datos publicados (Z1071, RISAS, KEYNOTE-522, NCDB, Montagna). Cohorte propia pendiente.
  • El modelo predice tasa de ypN0, no estrategia quirúrgica. Una P(ypN0) alta sugiere desescalada axilar posible, pero la decisión final (SLNB vs TAD vs ALND) depende de comité según marcaje, número de ganglios sospechosos pre-NAT y disponibilidad de biopsia dirigida.

Reproducibilidad

Todo el análisis del Nivel 2 está en un único script (~600 líneas, sin dependencias externas más allá de numpy, pandas, matplotlib):

Cita sugerida: «Análisis con DerSimonian–Laird manual sobre logit-transformed proportions; matplotlib para plots. cicatra·ganglio v1.0 (Cervera, 2026), https://ganglio.cicatra.com/nomograma.html».